Covid-19 : le coronavirus SARS-CoV-2 s’attaque-t-il à l’hémoglobine ?

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Début avril 2020, Wenzhong Liu et Hualan Li, deux chercheurs chinois des universités du Sichuan et de Yibin, mettent en ligne les résultats préliminaires d’un travail de modélisation portant sur des protéines du coronavirus SARS-CoV-2. Cette étude suggère qu’in silico, c’est-à-dire selon des calculs et des simulations informatiques, certaines protéines du virus pourraient avoir une action sur l’hémoglobine – complexe moléculaire contenu dans les globules rouges, composé notamment de quatre molécules d’hème et permettant de transporter l’oxygène dans l’organisme.

Selon ces chercheurs, le Covid-19 ne serait pas une pneumonie mais une maladie du sang

Plus précisément, ces protéines du coronavirus pourraient se lier à l’hème de l’hémoglobine, voire l' » attaquer  » de façon à dissocier ses deux principaux constituants : un atome de fer et une molécule appelée porphyrine. Ainsi, le SARS-CoV-2 empêcherait les globules rouges de capter efficacement de l’oxygène dans les poumons et de le distribuer aux tissus : le Covid-19 ne serait pas une pneumonie mais une maladie du sang.

Ces conclusions sont alors largement partagées sur des réseaux sociaux tels que Twitter, sur des blogs d’informations comme celui associé aux hôpitaux universitaires de Strasbourg, voire par des sociétés savantes, à l’instar de la Société française des infirmiers anesthésistes. Cependant, quelques jours après la parution de cette étude préliminaire sans relecture préalable par d’autres spécialistes sur le serveur ChemRxiv, quelques critiques du travail des deux auteurs émergent. Par exemple, sur le même serveur, un professeur de cristallographie de l’Université de Cambridge publie un bref commentaire, selon lequel la modélisation réalisée souffrirait non seulement d’un manque de rigueur et d’erreurs dans l’interprétation des résultats, mais ne serait également étayée par aucune observation clinique ou biologique réalisée auprès de patients atteints de Covid-19. A-t-on donc affaire à une étude scientifique sérieuse ou à un belle œuvre de science-fiction ?

Sciences - Covid-19 : le coronavirus SARS-CoV-2 s’attaque-t-il à l’hémoglobine ?

Des erreurs dans le travail de modélisation

Dans leur étude, Wenzhong Liu et Hualan Li rapportent avoir appliqué un procédé en trois étapes. « Si la démarche adoptée, relativement classique, semble globalement correcte, la mise en œuvre de chacune de ces trois étapes souffre d’un manque de rigueur, voire d’erreurs flagrantes d’interprétation des résultats », explique à Sciences et Avenir le professeur Catherine Etchebest, spécialiste de la modélisation moléculaire qui exerce au sein d’une équipe de recherche rattachée à l’Institut national de la transfusion sanguine.

Une protéine est une molécule constituée d’une longue séquence linéaire d’acides aminés. Cette séquence peut se replier en une conformation tridimensionnelle dont dépend l’activité de la protéine. 

En effet, Wenzhong Liu et Hualan Li ont d’abord cherché à montrer que le virus pouvait, grâce à certaines de ses protéines, se lier à l’hème de l’hémoglobine. Pour ce faire, ils ont comparé plusieurs protéines du virus à des protéines humaines connues pour se lier à l’hème de l’hémoglobine : s’ils trouvaient, sur les protéines virales, des domaines (séquences d’acides aminés) similaires à ceux impliqués dans la liaison des protéines humaines à l’hème, alors les protéines du SARS-CoV-2 étaient considérées par les auteurs comme également susceptibles de s’y lier. Si cette démarche apparaît pertinente, la similarité entre les domaines doit être validée par deux valeurs statistiques. « Or, seule une valeur est mentionnée dans l’étude, et ce n’est pas la plus pertinente », précise le professeur Etchebest : alors que l’étude affirme le contraire, il n’est statistiquement pas prouvé que des protéines du coronavirus présentent des domaines similaires à ceux de protéines humaines capables de se lier à l’hème et donc que le SARS-CoV-2 puisse lui-même se lier à l’hème.

Puis, les chercheurs ont modélisé ces protéines du SARS-CoV-2 : ils ont prédit leur structure 3D, grâce à des outils numériques que le professeur Etchebest juge adaptés pour peu que certaines conditions soient respectées. Ils ont élaboré ces structures 3D en se fondant sur celles associées à des protéines bien connues : si certaines séquences d’acides aminés des protéines du SARS-CoV-2 partageaient un taux d’identité suffisant avec ces protéines connues, alors les chercheurs considéraient que ces séquences des protéines du SARS-CoV-2 pouvaient adopter la même conformation 3D qu’elles. Cependant, certaines séquences des protéines du Sars-CoV-2 considérées par Liu et Li comme proches de séquences des protéines de référence utilisées n’ont en fait que très peu de similitudes avec celles-ci. « Le taux d’identité observé n’est absolument pas suffisant pour inférer une similitude de structures », précise le professeur Etchebest. De ce fait, les structures 3D proposées par les deux auteurs semblent inexactes.

Enfin, Wenzhong Liu et Hualan Li ont tenté d’arrimer virtuellement les protéines modélisées à une représentation en 3D de l’hème de l’hémoglobine : ils ont essayé de vérifier si les domaines identifiés comme capables de s’attacher à l’hème pouvaient, in silico, établir une liaison suffisamment stable avec l’hème pour exister dans la nature. Les auteurs ont donc calculé l’énergie associée à chaque liaison qui pouvait être créée entre les domaines sélectionnés et l’hème, les liaisons les plus stables, les plus susceptibles d’être créées, étant associées à de faibles niveaux d’énergie. « Or, au lieu de sélectionner les interactions associées aux niveaux d’énergie les plus stables (les plus négatives), les auteurs ont indiqué que les interactions qui étaient susceptibles de s’établir entre l’hème et les protéines virales étaient celles qui étaient associées à des énergies élevées (les plus positives)« , explique Catherine Etchebest. Les chercheurs ont donc mal interprété les résultats de leurs calculs : les interactions qui, d’après eux, avaient de fortes chances de s’établir, sont en fait les plus instables d’un point de vue énergétique, qui ont donc le moins de chance de s’établir.

Des conclusions étayées par aucune donnée clinique ou biologique

Même si l’étude publiée dans ChemRxiv était plus rigoureuse et ne comportait pas d’erreurs d’interprétation, elle souffrirait d’un autre défaut important. En effet, même si les auteurs soulignent que leur travail ne vise qu’à alimenter des discussions académiques et doit être validé par des travaux complémentaires, ils tirent de nombreuses conclusions physiopathologiques des résultats de leurs modélisations. Or, ces interprétations ne sont étayées par aucune preuve clinique ou biologique de l’  » attaque  » de l’hème par le SARS-CoV-2 selon le mécanisme décrit.

Des médecins tels que le professeur Laurent Gouya, spécialiste de maladies des hématies exerçant à l’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) et au sein du Labex Grex (laboratoire d’excellence de recherche sur les globules rouges), ont cependant tenté de vérifier si les conclusions des chercheurs chinois pouvaient être validées ou au contraire infirmées par des données cliniques ou biologiques. « Si le SARS-CoV-2 dissociait bien l’hème de l’hémoglobine en une porphyrine et un atome de fer, alors on devrait observer chez les patients infectés une diminution de la concentration sanguine en hémoglobine ainsi qu’une augmentation de la concentration sanguine en dérivés de la porphyrine », explique à Sciences et Avenir le Pr Gouya. L’hématologue a donc examiné 5 patients atteints de formes graves de Covid-19 et a recherché dans des échantillons de globules rouges, de plasma sanguin et d’urine de ces patients la présence de porphyrine. « Aucun patient n’a présenté une concentration sanguine ou urinaire augmentée en la molécule de la famille des porphyrines que nous avons dosée« , révèle-t-il : le SARS-CoV-2 ne se lie probablement pas à l’hème de l’hémoglobine de façon à le dissocier en un atome de fer et une porphyrine.

L’hypothèse de départ de l’étude, selon laquelle le SARS-CoV-2 pourrait avoir une action sur les globules rouges, pourrait cependant se vérifier et résulter de mécanismes différents de ceux proposés par les deux chercheurs, indique Laurent Gouya. « Alors qu’on s’attendrait à observer une légère anémie chez les patients pris en charge en réanimation, des personnes souffrant de formes particulièrement sévères de Covid-19 ont au contraire vu leur taux sanguin d’hémoglobine s’élever au cours de leur séjour à l’hôpital », s’étonne-t-il. D’après lui, si le SARS-CoV-2 ne s’attaque sans doute pas à l’hème de l’hémoglobine, il pourrait néanmoins avoir une action sur la moelle osseuse ou certains autres tissus dits périphériques dont dépendent la production ou la destruction des globules rouges. Par ailleurs, comme le rappellent Wenzhong Liu et Hualan Li en introduction de leur étude, il existe bien des signes d’une augmentation de la concentration en fer dans le sang des patients. Ce fer, sans doute libéré autrement que par la liaison du coronavirus SARS-CoV-2 à l’hème, pourrait être impliqué dans l’inflammation associée aux formes sévères de Covid-19. Des études notamment cliniques doivent cependant être conduites rigoureusement afin de confirmer ou d’infirmer ces nouvelles conjectures : sans vérification de sa réalité auprès de patients, l’interprétation de tout travail fondamental, même modélisé in silico ou observé in vitro, s’approche moins d’un exercice scientifique que d’une œuvre d’imagination.

Début avril 2020, Wenzhong Liu et Hualan Li, deux chercheurs chinois des universités du Sichuan et de Yibin, mettent en ligne les résultats préliminaires d’un travail de modélisation portant sur des protéines du coronavirus SARS-CoV-2. Cette étude suggère qu’in silico, c’est-à-dire selon des calculs et des simulations informatiques, certaines protéines du virus pourraient avoir une action sur l’hémoglobine – complexe moléculaire contenu dans les globules rouges, composé notamment de quatre molécules d’hème et permettant de transporter l’oxygène dans l’organisme.

Selon ces chercheurs, le Covid-19 ne serait pas une pneumonie mais une maladie du sang

Plus précisément, ces protéines du coronavirus pourraient se lier à l’hème de l’hémoglobine, voire l’« attaquer » de façon à dissocier ses deux principaux constituants : un atome de fer et une molécule appelée porphyrine. Ainsi, le SARS-CoV-2 empêcherait les globules rouges de capter efficacement de l’oxygène dans les poumons et de le distribuer aux tissus : le Covid-19 ne serait pas une pneumonie mais une maladie du sang.

Ces conclusions sont alors largement partagées sur des réseaux sociaux tels que Twitter, sur des blogs d’informations comme celui associé aux hôpitaux universitaires de Strasbourg, voire par des sociétés savantes, à l’instar de la Société française des infirmiers anesthésistes. Cependant, quelques jours après la parution de cette étude préliminaire sans relecture préalable par d’autres spécialistes sur le serveur ChemRxiv, quelques critiques du travail des deux auteurs émergent. Par exemple, sur le même serveur, un professeur de cristallographie de l’Université de Cambridge publie un bref commentaire, selon lequel la modélisation réalisée souffrirait non seulement d’un manque de rigueur et d’erreurs dans l’interprétation des résultats, mais ne serait également étayée par aucune observation clinique ou biologique réalisée auprès de patients atteints de Covid-19. A-t-on donc affaire à une étude scientifique sérieuse ou à un belle œuvre de science-fiction ?

Sciences - Covid-19 : le coronavirus SARS-CoV-2 s’attaque-t-il à l’hémoglobine ?

Des erreurs dans le travail de modélisation

Dans leur étude, Wenzhong Liu et Hualan Li rapportent avoir appliqué un procédé en trois étapes. « Si la démarche adoptée, relativement classique, semble globalement correcte, la mise en œuvre de chacune de ces trois étapes souffre d’un manque de rigueur, voire d’erreurs flagrantes d’interprétation des résultats », explique à Sciences et Avenir le professeur Catherine Etchebest, spécialiste de la modélisation moléculaire qui exerce au sein d’une équipe de recherche rattachée à l’Institut national de la transfusion sanguine.

Source de cet article : Sciences

Roberta Flores
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