Didier Raoult a-t-il raison de dire que le remdesivir « ne soigne pas » et « cause des insuffisances rénales » ?

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Didier Raoult a-t-il raison de dire que le remdesivir "ne soigne pas" et "cause des insuffisances rénales" ?

Le médicament du laboratoire américain Gilead n’a montré qu’une efficacité très limitée contre le Covid-19 mais n’a pas provoqué d’effets secondaires majeurs, d’après les résultats de deux essais cliniques menés notamment en Chine et aux Etats-Unis.

« Le remdesivir ne soigne pas, accuseDidier Raoult. Pire, il cause des insuffisances rénales. »Dans un tweet publié jeudi 9 juillet, le controversé défenseur de l’hydroxychloroquine contre leCovid-19 s’attaque à la molécule du laboratoire américain Gilead ayant reçu une autorisation de mise sur le marchéde la part des autorités américaines comme européennes.

« Sur les cinq premiers patients traités par ce médicament à l’hôpital Bichat,deuxont été mis sous dialyse », dénonce le directeur de l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection, renvoyant versune publication demédecins du CHU parisien. Mais l’iconoclasteprofesseur marseillais dit-il vrai ou « fake »?

La référence citée par Didier Raoult estune pré-épreuve(PDF)d’une étuderelue et validée parl’International Journal of Infectious Diseases, mise en ligne le 30 juin. Ses auteurs y décrivent l’évolution de l’état de santé de cinq patients. Il s’agit des premiers à avoirreçu du remdesivir en intraveineuse après avoir été hospitalisés en réanimation à l’hôpital Bichat, entre le 24janvier et le 1ermars, pour une forme sévère de pneumonie dueau Sars-CoV-2. Le médicament leur a été administrédans le cadre d’un « usage compassionnel », le seul cas dans lequel ilpouvait jusqu’à présent être prescrit en dehors d’un essai clinique.

« On a constaté que la charge virale baissait dans les voies respiratoires supérieures chez tous les patients sauf un, mais qu’elle restait détectable dans les voies respiratoires inférieures chez un sujet, résume Jade Ghosn,l’un des auteurs de l’étude, joint par franceinfo. On n’a pas vu d’augmentation de la charge virale sous remdesivir. »Maispas question pour autant d’attribuerce résultat au remdesivir. « La charge virale aurait peut-être baissé sans traitement. On sait qu’au bout d’un certain tempselle diminue », insiste le médecin.

Le traitement a cependant dû être interrompu en raison d’effets secondaires majeurs sur quatre des cinq malades. Deux patients ont en outre succombé à la maladie, après avoir eu besoin d’une dialyse. Mais contrairement à ce qu’affirme lepatron de l’IHU de Marseille, « il est impossible de dire si l’insuffisance rénale a été causée par le remdesivir ou par la maladie elle-même », explique Jade Ghosn.« De nombreux patients atteintsdu Covid-19 placés en réanimation souffrent d’insuffisance rénale », rappelle le médecin, spécialiste des maladies infectieuses.

L’objectif de cette publication est de dire: attention, ce médicament doit être utilisé avec prudence sur des patients fragiles avec une forme sévère de la maladie.Jade Ghosn, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’hôpital Bichatà franceinfo

Il ne faudrait surtout pas prendre cette étude pour ce qu’elle n’est pas, insiste Jade Ghosn.« On n’a aucunement cherché à tirer une conclusion sur l’efficacité du remdesivir.On a juste décrit ce qu’il s’était passé pour cinq patients.Ce n’était pas un essai ‘randomisé’ avec bras comparateur (un autre groupe de patients à qui on donne autre chose, en général un placebo). On ne pourra jamais démontrer qu’il y a un effet ou non avec cinq patients seulement. »

Le remdesivir a fait l’objet de deux essais contrôlés « randomisés » en double aveugle,le standard de la recherche médicale. Une partie des patients ont reçu le médicamenten intraveineuse et l’autre, un placebo.Le premierde ces tests a été menésur 237patientsdans 10hôpitaux de Wuhan, le foyer de l’épidémie, entre le 6février et le 12mars. Lesrésultats ont été publiés dans le Lancet le29avril.

Les chercheurs chinois n’ont constaté aucun « avantage clinique statistiquement significatif » à l’utilisation de ce médicament.La santé des malades traités avec du remdesivir ne s’est pas améliorée plus rapidement que celle de ceux ayant reçu un placebo. Ils se sont remis en21jours dans le premier groupe, contre 23 dans le second. Mais la marge d’erreur étant de 1,23, difficile d’en tirer quelque conclusion que ce soit.

La charge virale a décru de manière similaire dans les deux groupes. Il n’y a pas eu non plus de « différence significative » dans la durée pendant laquelle les malades ont dû être placés sous oxygène, voire sous ventilation mécanique invasive. La mortalité à 28jours a également été « similaire ».Les auteurs de l’étude concèdent que leur étude a ses limites. Ils n’ont en effet pas pu inclure dans leur essai autant de sujets qu’ils l’auraient souhaité, faute de patients en nombre suffisants,les mesures draconiennes prises par les autorités chinoisesayant permis de freiner l’épidémie à Wuhan.

Le second essai conduit sur le remdesivira été bien plus vaste. Il a porté sur 1063patients, hospitalisés dans plus de 70sites différents, dont 45 aux Etats-Unis. Il a été baptisé ACTT-1 etfinancé par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), une agence du ministère américain de la Santé. Gilead a fourni le remdesivir mais n’a apporté aucun soutien financier. Le laboratoire américain a également participé aux discussions autour de l’élaboration du protocole de test et a suivi l’avancée des travaux. L’essaia débuté le 21février et s’est achevé le 19avril. Un rapport préliminaire de l’étudeest paru dans le New England Journal of Medicine(PDF) le 22mai.

Les patients sous remdesivir se sont remis un peu plus vite de la maladie que ceux sous placebo : en 11jours en moyenne, contre 15. La différence la plus nette, quoique modeste, est observée chez lesmalades placés sous oxygène, ceux qui ne sont ni dans l’état le moins grave ni dans celui le plus critique.Les complications ont été légèrement plus fréquentes chez les patients sous placebo.La très faible différence de mortalité entre les deux groupes (14% pour le groupe sous remdesivir, contre 13% pour celui sous placebo) n’est pas jugée significative par les chercheurs.Aucun décès n’a toutefois été attribué au traitement.

Cette étude a également ses limites. Les chercheurs ont changé leur critère d’évaluation en cours de route.Initialement, ils avaient retenu comme indicateur la différence d’état de santé entre les patients sous remdesivir et ceux sous placebo au 15ejour de la maladie. Ils se basaient alors sur une échelle à huit degrés, allant de la sortie de l’hôpital à la mort, en passant par l’oxygénation, voire l’intubation. Mais entre fin mars et début avril, ils ont préféré fonder leur analyse sur un autre indice: le temps de rétablissement du patient, à savoir le premier jour à partir duquel il était soit sorti de l’hôpital soit toujours hospitalisé mais plus sous oxygène et sans besoin de soins médicaux.Ce changement est loin d’être anodin.« Quand on fait une étude, on part d’une hypothèse qu’on cherche à vérifier, on établit un modèle à partir duquel on fait des statistiques.Si vous changez des paramètres, ça peut tout changer du résultat », pointeMorgane Bomsel, directrice de recherche au CNRS et cheffe de service à l’institut Cochin à Paris.De plus,« le critère d’évaluation retenu,le temps de rétablissement des patients,n’est pas un critère très ‘dur’, comme la diminution de mortalité oul’absence de passage en réanimation », juge Anne-Claude Crémieux, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’hôpital Saint-Louis de Pariset membre de l’Académie nationale de médecine. Et« ce critère retenu ne se dégage que pour une seule catégorie de patients. L’effet n’est donc à la fois pas très important et limité à certains patients ».

Un autre point chiffonne les spécialistes. Les premières conclusionssurl’essai clinique ont été tirées alors que seuls 482 des 1063patients enrôlés étaient considérés comme guéris. L’essai a de plus été arrêté juste après la publication de ce rapport préliminaire, rappelleStat, site américain spécialisé dans l’actualité de la recherche médicale.« Pourquoi l’étude a-t-elle été arrêtée avant le jour28? Pourquoi n’ont-ils pas voulu ou pas pu attendre? », s’interrogeMorgane Bomsel. « Quand vousavez 1000patients dans une étude, vous ne les incluez pas tous en même temps, ça se passe surdeux ou troismois. Il faut attendre. Il faut être patient. On veut toujours aller vite. Les gens veulent des résultats tout de suite », déplore la chercheuse.

Le directeur général du laboratoire Gilead, Daniel O’Day, près du président américain, Donald Trump, le 1er mai 2020, dans le Bureau ovale de la Maison Blanche à Washington (Etats-Unis), lors de l’annonce de l’autorisation de mise sur le marché du remdesivir contre le Covid-19. (GETTY IMAGES NORTH AMERICA / AFP)

Or cette étude est justement « celle sur laquelle se basent les autorisations de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe », pointe Anne-Claude Crémieux.Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA), l’autorité fédérale du médicament, a autorisé en urgence la prescription du remdesivir dans les hôpitaux, hors essai clinique. La décision a été prisele 1ermai. Pour l’occasion, le directeur général de Gilead, Daniel O’Day, se tenait dans leBureau ovale de la Maison Blanche aux côtés du président américain Donald Trump.

« On aurait pu penser que sice médicamentavait eu un effet quelconque, ils l’auraient dit », noteMorgane Bomsel, qui souligne l’absence de nouvelle publication scientifique sur ce point depuis un mois, alors que la molécule est « abondamment » prescrite dans les hôpitaux américains. Gilead acertespublié un communiqué le 10juillet, assurantque sa molécule réduisait de 62% le risque de mortalité et que seuls 7,6% des malades sous remdesivir mouraient après deux semaines de maladie, contre 12,5% pour ceux ne prenant pas ce médicament. Maisce n’est pas le compte rendu d’un essai clinique, seulement une communication promotionnelle, comparantdesgroupes de patients variés, traités ou non selon des protocoles différents,rétorquent des experts interrogés par le British Medical Journal.

On peut se poser la question de l’intérêt financier de Gilead et des Etats-Unis àpromouvoir ce médicament à 2000euros la dose.Morgane Bomsel, directrice de recherche au CNRSà franceinfo

Comment expliquer alors ces autorisations en cascade du remdesivir, aux Etats-Unis,dans l’Union européenne, en Suisse ou encoreau Japon?« Quand il n’y a rien d’autre, on prend le moins mauvais. Comme les études ont montré qu’il n’y avait pas d’effets secondaires majeurs, on a décidé l’autorisation de mise sur le marché », répond Anne-Claude Crémieux. « C’est un geste politique par lequel on dit : ‘Il y a un traitement. On n’est pas démunis.’ Les Etats-Unis ont fait la même chose avec l’hydroxychloroquine. C’est aussi un geste économique », analyse l’experte.

Le remdesivir ne serait jamais passé si on avait eu un traitement plus efficace.Pr. Anne-Claude Crémieux, spécialiste des maladies infectieuses à l’hôpital Saint-Louis de Parisà franceinfo

L’autorisation du remdesivir à elle seule ne règle pas le problème.« La grande difficulté,c’estde savoir quand on le donne et à qui,poursuitMorganeBomsel. Tout dépend de l’effet attendu. Est-ce pour réduire la mortalité, les effets secondaires, les symptômes ? »énumère la spécialiste.Sans compter qu’« on n’a pas d’antiviraux suffisants pour empêcher l’aggravation de l’infection pulmonaire », rappelleAnne-Claude Crémieux.« Peut-être que ça peut aider. Mais pour l’instant, l’effet n’est pas bouleversant. Ce n’est pas ça qui va sauver le monde », tranche MorganeBomsel.

Les auteurs de la seconde étude le reconnaissent. Ils concluent certes que leurs« résultats préliminaires soutiennent l’utilisation du remdesivir pour les patients hospitalisés avec Covid-19 et nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire ». Mais ils ajoutent qu’« étant donné la mortalité élevée malgré l’utilisation de remdesivir, il est clair que le traitement avec un médicament antiviral seul ne sera probablement pas suffisant ». Ils plaident donc pour l’emploi combiné de plusieurs antivirauxou le recours àd’autres approches thérapeutiques, en plus des antiviraux.Le remdesivir est encore testé dans le cadre de deux autres essais: Discovery en Europe et Solidarity, sous l’égide de l’Organisation mondiale de la Santé. Leurs résultats permettront peut-êtrede mieux juger de son efficacité face au Covid-19.

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Source : France Info

Maria Rodriguez
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